Superantígenos de Staphylococcus aureus


Las toxinas pirogénicas superantígenos (PTSAg) son proteínas exocelulares de tamaños entre 22,5 y

28,5 kDa, ricas en aminoácidos hidrofílicos. S. aureus produce tres grupos de PTSAg:

1. enterotoxinas(SEs),

2. toxinas del síndrome del shock tóxico (TSST) y

3. exfoliatinas (ETs, toxinas exfoliativas o epidermolíticas) .

Cada molécula está constituída fundamentalmente por estructuras beta (conformaciones en las que el polipéptido se halla extendido), aunque también incluyan algunas estructuras de hélice alfa (conformaciones en las que el esqueleto de la proteína toma la forma de un muelle apretado). Adoptan una disposición de relativa soltura en la que una buena parte de su superficie queda expuesta al medio acuoso del organismo, permitiendo así su interacción con otras moléculas. Una característica común de las moléculas de las diferentes variantes antigénicas de SEs (pero no de otras PTSAg) es la presencia de un bucle disulfuro dentro del dominio terminal-NH2 que está implicado en las propiedades eméticas.

El término pirogénico hace referencia a su potencial para provocar fiebre, mientras que el término superantígeno (SAg) a su habilidad para estimular no específicamente a un número muy alto de linfocitos-T (colaboradores o CD4+) en el hospedador provocando la producción de citoquinas.

A diferencia de los antígenos convencionales, los SAg se unen a ciertas regiones de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC) de las células presentadoras de antígenos (APCs), fuera de la hendidura clásica de unión del antígeno, y concomitantemente se unen en sus formas nativas a los linfocitos-T colaboradores en puntos específicos de la región variable de la cadena beta (VB=Vβ) del receptor del linfocito-T (TCR). Esta interacción da lugar a la activación (proliferación) de los linfocitos-T diana y esto produce in vivo o in vitro la liberación de grandes cantidades de diversas citoquinas y otros efectores por parte de las células inmunes. Cada SAg interacciona específicamente con un particular grupo de motivos VB. De esta forma un SAg puede estimular al 30% de los linfocitos-T (CD4) a diferencia de un antígeno convencional que estimula a 1 de cada 105-106.

La acción final del SAg se traduce en la producción y liberación por parte de los linfocitos-T, de niveles excesivamente altos de interleucina 2 (IL-2), que normalmente actúa a nivel local, pero que cuando existen grandes cantidades, puede llegar al torrente circulatorio produciendo una variedad de síntomas como náuseas, vómitos y fiebre, además de un exceso en la producción de otras citoquinas (como el factor de necrosis tumoral y el interferón alfa) lo que en casos extremos puede provocar shock, insuficiencia multiorgánica, y muerte.

Los SAgs proporcionan a las bacterias una estrategia para contrarrestar al sistema inmune del hospedador por lo menos de tres maneras:

a) la generación de una respuesta inespecífica por parte del SAg dispersa la atención de la que habría sido una respuesta específica hacia el patógeno productor del SAg;

b) la capacidad del SAg para provocar una sobreproducción de citoquinas puede inducir apoptosis específica en los linfocitos T que tengan los TCR sobre los que actúa el SAg; y

c) la capacidad de inducir citotoxicidad celular dependiente de SAg podría eliminar células presentadoras de antígeno, no permitiendo de este modo la adecuada coestimulación de las células T.

Esta última estrategia sugiere que se podría aprovechar a estos SAgs como vía terapéutica en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en la erradicación de tumores que expresan moléculas CMH-II.

Los SAgs han sido referidos como “el bueno, el feo y el malo” en alusión a los tres tipos de acción que pueden desempeñar relacionados con la respuesta inmune. Así además de provocar fenómenos “feos” de toxicidad aguda por intoxicación alimentaria (SEs y en menor frecuencia TSST), la acción de los SAgs es relacionada con fenómenos “malos” por su implicación en casos de alteración de la respuesta inmune y de reactivación o aceleración de enfermedades de inmunodeficiencia (SIDA) o autoinmunes (esclerosis múltiple, la enfermedad de Kawasaki, o la alergia atópica). En este caso, experimentos con ratones han demostrado que la administración de SEA o SEB inducen una aceleración o reactivación de la enfermedad. Pero, además, los SAgs podrían llegar a desempeñar un papel “bueno” debido a su capacidad de generar una respuesta inmune deseada: aumentando la producción de determinados anticuerpos o también actuando de escudo protector contra el cáncer, debido a su intervención en terapias destinadas al establecimiento de una respuesta antitumoral. También en este caso, experimentos con ratones han probado que terapias combinadas de vacunas con células tumorales inactivadas y posterior tratamiento con SAgs fueron capaces de lograr el establecimiento de respuestas inmunes antitumorales en ratones sanos. En estos ensayos se logró más del 80% de supervivencia, prolongar la vida a toda la población (100%) y en algunos casos (20%) eliminar la presencia de tumores en ratones tratados con células tumorales activadas.

El grupo más numeroso y frecuente de PTSAg es el de las SEs. Hasta ahora, han sido reconocidas 18 SEs, serológicamente distintas, denominadas como A, B, C (con cinco variantes antigénicas C1, C2, C3 y Cbovina y Covina), D, E, G, H, I, (las tres últimas con variantes antigénicas) J, K, L, M, N, O, P, Q, R, y U, cada una de ellas es codificada por un gen que se denomina por el prefijo se seguido de la letra a la que corresponde la enterotoxina (sea-seu, inicialmente se denominaron ent). De algunos genes han sido encontradas diferentes variantes con pequeñas diferencias en la secuencia de  nucleótidos, que se denominan con un número de orden detrás del gen.

Tanto las SEs como sus genes presentan diferente grado de homología, y se ha propuesto la organización de parte de los genes en cuatro agrupaciones o clusters.

La toxina inicialmente descrita como SEF, no es una auténtica enterotoxina dado que no posee la capacidad biológica in vivo de las verdaderas SEs: no tiene efecto emético al carecer su molécula del bucle disulfuro y no es resistente a la pepsina. Por ser causante del SST ha pasado a denominarse TSST-1 (codificada por el gen tst). Al día de hoy se conocen las variantes ovina (TSSTov) cuya molécula difiere en 7 residuos de aminoácidos de la TSST-1; y la bovina (TSSTbov), que antigenicamente es igual a la TSST-1 humana pero el gen que la codifica difiere en 12 nucleótidos. Tanto SEs como TSSTs son termoestables y resistentes a la inactivación por proteasas. Las ETs (A, B, D de origen humano y C descrita en caballos) son antigénicamente diferentes pero comparten entre ellas propiedades biológicas y fisiopatológicas.

Presumiblemente, existen otros tipos de PTSAg pero está pendiente su identificación, conforme se secuencien -parcial o completamente- los genomas de nuevas cepas de S. aureus se describirán nuevos tipos. Por otro lado, está bien documentada la existencia de cepas con varios genes de PTSAgs. En algunos casos la presencia de varios genes (y producción de varias PTSAgs) es debida a su localización en un mismo elemento genético, en otros casos se debe a la acumulación de elementos genéticos diferentes en una misma célula bacteriana.

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